全力推进基因疗法，FDA发布6大新指南

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近日，美国FDA局长Scott Gottlieb博士发表声明，宣布FDA将继续大力推进基因疗法的开发，并发布了6大新指南。

基因疗法曾经只是一种理论，现在对于患者来说已经成为一种治疗现实。基因疗法具有治疗和治愈一些难治性的疾病的潜力。FDA为基因产品如何开发、监管机构审核和报销建立的政策框架，将有助于为这个新市场的持续发展奠定基础。去年，我们发布了再生医学框架草案，提到了加速开发的几种途径，例如突破性疗法认定和再生医学先进疗法认定（RMAT），这些可能适用于基因疗法的开发机构。今天，FDA为基因疗法的开发、审查和批准推出一个补充框架。

在过去的12个月中，FDA批准了三种基因疗法产品。这反映了该领域的快速发展。我们达到了一个拐点，能够可靠地将基因盒（gene cassettes）输送到体内、细胞和人体中。未来，我们预计该领域将继续向前发展，可能会有许多治疗衰弱性疾病的基因疗法获批。这些疗法有很大的希望。我们的新举措旨在促进这一创新领域的发展。

基因疗法正在针对许多疾病领域进行研究，包括遗传疾病，自身免疫疾病，心脏病，癌症和艾滋病。我们期待与学术界和研究界合作，为更多患者提供安全有效的产品。但我们知道，我们仍然需要了解基因产品的工作原理，如何安全地使用它们，以及它们是否能够在体内继续正常工作而不会产生长期副作用。与传统的药物审查相比，基因治疗更具挑战性的问题是产品制造和质量，或者是反应持久性，这在任何合理规模的上市前试验中往往无法完全回答。在批准一些基因产品时，我们可能需要接受这些问题在某种程度上的不确定性。例如，在某些情况下，在批准时还不知道是否长期有效。进行可靠的上市后跟踪的有效工具，例如所需的上市后临床试验，将成为推动基因治疗领域发展的关键，并帮助确保能够带来安全和创新的疗法。

即使可能存在不确定性，我们也需要确保患者安全，并充分描述基因产品的潜在风险并证明其有益。基因产品最初的目的是治疗毁灭性疾病，其中许多缺乏治疗方法，包括一些致命性疾病。在没有可用疗法的情况下，FDA历来愿意接受更多的不确定性，以便及时获得有希望的疗法。在这种情况下，药物申办方通常需要进行上市后临床试验，称为4期临床试验，以确认药物的临床益处。这是国会给予FDA的权力，例如实施加速批准这样的路径。

当涉及基因治疗等新技术时，FDA将与时俱进，以确保适应这些新技术平台所带来的独特挑战。今天，我们正在朝着塑造现代基因疗法监管结构方面迈出一步。FDA计划发布一套六个科学指导文件，作为全面监管框架的基石，帮助我们推进基因治疗领域，同时确保新产品符合FDA的安全性和有效性黄金标准。

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3个特定疾病基因治疗指南

血友病的人类基因治疗：目前正在开发的血友病基因治疗产品作为单次治疗，可以使患者长期生成体内缺失或异常的凝血因子，减少或消除对凝血因子替代品的需要。为了确定这些产品的正确开发途径，FDA发布了一份《治疗血友病的基因疗法产品的新指南草案（draft guidance on gene therapy products that are targeted to the treatment of hemophilia）》。一旦最终确定，这一新指南将提供关于临床试验设计和临床前考虑因素的建议，以支持这些基因治疗产品的开发。除其他要素外，指南草案还提供了关于替代终点的建议，供加速批准用于治疗血友病的基因治疗产品使用。

视网膜疾病的人类基因治疗：另一个热门领域是治疗视网膜疾病的基因治疗产品。FDA也计划发布《视网膜疾病的人类基因疗法指南（ Human Gene Therapy for Retinal Disorders guidance）》。目前在美国进行视网膜疾病临床试验的基因治疗产品通常是玻璃体内注射或视网膜下注射。在一些情况下，基因治疗产品被封装在要植入眼内的装置中。这份新的指南将重点关注视网膜疾病基因治疗的特殊问题，提供了产品开发、临床前测试和临床试验设计相关的建议。

罕见疾病的人类基因治疗：在美国，患病人数少于20万人的疾病被称为罕见病。美国国立卫生研究院报告说，总共近7000种罕见病影响了超过2500万美国人。大约80％的罕见病是由单基因缺陷引起的，大约一半的罕见病都会影响儿童。由于大多数罕见病没有批准的治疗方法，因此存在显著的未满足需求。《罕见病的人类基因疗法指南（Human Gene Therapy for Rare Diseases guidance）》一旦最终确定，将提供关于临床前、制造和临床试验设计的建议。该信息旨在帮助申办者设计临床开发计划，其中可能存在有限的研究人群规模潜在的可行性和安全性问题，以及与解释有效性的问题。

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3个基因疗法制造的指南更新

今天，我们还提供了三个现有指南的全面更新，解决了与基因治疗相关的制造问题。

第一份指南，《人类基因治疗研究新药申请（INDs）的化学，制造和控制（CMC）信息》，关于申办方如何提供足够的CMC信息以确保在研基因治疗产品的安全性、均一性、质量、纯度和效力的建议。该指南适用于人类基因疗法，以及含有人类基因疗法的产品与药物或装置组合使用。

第二份指南，《在产品制造和患者随访期间，测试逆转录病毒载体基因治疗产品具有复制能力的逆转录病毒》提供了在制造基于逆转录病毒载体的基因治疗产品期间，以及在接受基于逆转录病毒载体的基因治疗产品的患者的随访监测期间，正确测试RCR的更多建议。具体而言，指南建议确定需要测试的材料和数量。该指南还就一般测试方法提供了建议。

第三份指南，《人类基因治疗产品给药后的长期随访》提供有关设计长期随访（LTFU）观察性研究的建议，以便收集基因治疗产品给药后延迟不良事件的数据。由于基因疗法这样的新技术平台所固有的一些额外不确定性——包括与治疗效果持久性有关的问题，以及基因如果插入不正确，在理论上可能产生脱靶效应——因此，需要在上市后对患者进行重点的长期随访。本指南描述了产品特征、患者相关因素、临床前和临床数据，这些数据在评估长期随访的必要性时应予以考虑，指南还说明了有效的上市后跟踪的特点。

一旦最终确定，这些草案指南将取代FDA在2008年4月（CMC）和2006年11月（RCR和LTFU）发布的更早版本的指南。

基因疗法有望为许多难治性疾病带来高效甚至治愈的希望。其中一些基因产品几乎肯定会改变医疗实践的范式，以及患有某些疾病患者的命运。

FDA的目标是帮助这些创新疗法在确保安全性和有效性的框架内发展，并继续建立人们对这一新兴医学领域的信心。

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药品FDA OTC验厂，审核内容有哪些？审核几天？ FDA食品验厂 FDA医疗器械验厂 所涉及的内容，以及所遵循的法规背景

我们目前接触到的“FDA”验厂，就有医疗器械的FDA验厂，也就是QSR820验厂，食品FDA验厂（依据美国 GMP110法规 21CFR Part110），OTC药品验厂（依据是21 CFR 药品法规章节），还有化妆品的FDA验厂，这里主要介绍药品FDA验厂。

药品FDA验厂辅导，工作内容如下：

一．差距分析
按FDA 21 CFR 210&211 cGMP共11部分实施评审
现行组织机构、体系运行状况
运行的有效性

二．工作小组
小组成员构成
确定质量手册结构内容
确定程序文件的结构清单
确定作业指导书清单
确定上述文件接口责、分工

三．结构策划
确定质量手册结构内容
确定程序文件的结构清单
确定作业指导书清单
确定上述文件接口

四．文件整合
质量手册整合
程序文件整合
表格整合

五．运行培训        
FDA 21 CFR 210&211 cGMP共11部分讲解
文件整合后培训、培训考核

六．实施辅导
210&211 cGMP运行
210&211 cGMP纠正
210&211 cGMP完善
210&211 cGMP指导

七．记录检查
通用要求
记录审核

八．模拟审核
模拟审核
模拟报告
采取纠正措施
验正纠正措施

九．陪同审核
验厂注意事项
验厂经验、技巧

十．通过验厂
纠正措施计划、证据
FDA 21 CFR 210&211 cGMP验厂通过

美国在FDA官网上，对已经注册过FDA的企业进行抽查审核；公司接到验厂通知时，不要着急害怕，根据邮件的内容仔细回复，如不知如何回复，也可及时联系我司，我司将安排专业的老师指导企业回复邮件；依据21CFR  Part(QSR)820审核，整改，陪同审核服务。如企业在之前的审核中没有通过，收到美国FDA发出的警告信，或者被美国FDA拉入红名单禁止出口，也可以协助企业处理。

我司辅导企业FDA验厂所涉及到的产品包括手术室设备，手术刀，钳等，呼吸机，氧气面罩，电动轮椅，急救包，隔离服，手术衣，医用理发剪，酒精擦片，牙齿美白凝胶等产品。有多名技术老师作为技术支持，并顺利通过审核，企业非常满意。

食品FDA验厂的服务内容：

食品FDA验厂法规背景：

按照美国FDA法规规定，对于已经在FDA进行注册的企业进行抽查。工厂检查的依据是：
1.美国食品、药品及化妆品法规
2.美国 GMP110法规 21CFR Part110
3.美国FDA 食品保护计划的要求
4.HACCP & SSOP

FDA食品验厂步骤：
1.现有质量管理体系差距评估，与FDA法规做比对；
2.整体设计，了解现有生产流程，公司结构，检测等等；
3.通用培训，对公司相关负责人员进行FDA食品通用法规培训；
4.美国食品法规专题培训，对公司相关负责人进行FDA食品法规专题培训；
5.收集公司现有文件，进行系统修整
6.文件系统推行
7.对体系的有效性进行检查
8.维持体系

FDA医疗器械验厂即QSR820辅导

QSR820，又称21CFR820，是美国医疗器械质量管理体系法规的英文缩写，因其位于美国联邦法规（Code of Federal Regulations）第21卷第820部分，故名21CFR820。QSR820是美国（人用）医疗器械制造商以及拟将产品销往美国的外国（人用）医疗器械制造商必须遵守的质量管理体系法规。是多数医疗器械在美国上市之前必须遵守、上市之后随时可能抽查的基本要求。这种抽查即通常所说的 FDA验厂。

医疗器械FDA验厂（QSR820验厂）服务内容：

步骤：
1)现有质量管理体系与QSR 820标准要求差距的评估
2)咨询过程的整体规划，包装现场的整改以及文件化体系以及应用的整改
3)对相关人员进行QSR 820的通用培训
4)对关键人员进行QSR 820的专题培训
5)基于前期几个阶段的内容，咨询师与企业相关人员一起进行文件系统修整
6)对于修订后的文件系统进行实施和应用
7)体系有效性的检查，在FDA来审核之前，安排本公司评审员进行模拟审核
8)陪同FDA审厂

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FDA医疗器械唯一标识（UDI）解读

一、什么是UDI?
唯一器械标识（Unique Device Identification，缩写UDI）是美国FDA建立的”特殊医疗器械的识别系统”，是对医疗器械在其整个生命周期赋予的身份标识，是其在产品供应链中的唯一“身份证”。
主要是一个由数字或字母组成的编码。由器械识别码（DI）和生产识别码（PI）组成。器械标识DI属于静态信息，它是医疗器械产品在供应链中的身份标识，可作为进入数据库查询该产品追溯基本信息的“关键字”；而生产标识PI属于动态信息，它包括医疗器械产品的序列号、批号、生产日期和有效期等，是医疗器械产品的动态附加信息，它与DI联合使用，才能指向特定的医疗器械产品。

二、UDI代码的结构和编制方法
UDI是一个由数字或字母组成的编码。由器械识别码（DI）和生产识别码（PI）组成。

三、UDI数据载体

四、实施时间要求

强制实施日期                       执行要求

2014 年 9 月24 日开始        - 所有 FDA Class III 第三类医疗器械;FDA PHS Act 法案管制的器械,都必须在器械的标签和包装上标注 FDA UDI 信息，采
                                             用 FDA 规定的日期格式并及时报送 FDA GUDID 数据库；
                                           - 如果特定企业需要申请延期执行 UDI，务必在 2014 年 6 月23 日向 FDA 递交申请；
                                           - FDA Class III Stand-alone   Software 被 FDA 作为第三类别管制的独立软件必须提供   UDI 信息

2015 年 9 月25 日开始        - Implantable, life-supporting, and   life-sustaining devices 植入式医疗器械，用于生命支持和 维持的医疗器械的标签
                                             和包装都必须标注 UDI 信息，并采用 FDA 规定的日期格式；
                                           - 如果上述器械为重复使用器械并在使用前可被再处理，那么必须进行永久性 UDI 标识；
                                           - 用于生命支持或维持器械的独立软件必须标识 UDI；
                                           - 上述器械 UDI 数据必须报送 FDA GUDID 数据库；

2016 年 9 月24 日开始        - UDI 管制的 Class III 可重复使用并且在使用前可以被再处理的医疗器械都需要进行永久 性 UDI 标识；
                                           - FDA Class II 二类器械的产品标签和包装必须标识 UDI，并采用 FDA 规定的日期格式； FDA Class   II Stand-alone
                                             Software 被 FDA 作为第二类别管制的独立软件必须提供 UDI 信息；
                                           - FDA Class II 二类器械的 UDI 数据以及产品关键数据必须报送 FDA   GUDID 数据库；

2018 年 9 月24 日开始        - FDA Class II 可重复使用的并且使用前可以被再处理的 FDA管制的二类器械必须进行永久性 UDI 标识；
                                           - FDA Class I 一类医疗器械和未被划分级别 Class I, II 或 III的器械都必须标识 UDI；所有这些器械，包含豁免 UDI 的器
                                             械，日期标注都必须符合 UDI 法规；
                                           -上述器械的 UDI 信息必须及时报送 FDA GUDID 数据库；
                                           - FDA Class I 一类的 Stand-alone software 独立软件必须提供 UDI;

2020 年 9 月24 日开始        - 所有 FDA Class I 一类器械和未被分类为 Class I, II, III 的器械，如果可以重复使用或使用前可以被再处理，都必须在产品
                                          上进行永久性 UDI 标注；

注意：
在强制日期前生产以及贴好标签的器械， 可以不需要执行 FDA UDI 要求，豁免只能在生效强制日期后三年内采纳。 超过三年一律要执行。
I类的器械目前也可以按照UDI的规定开展工作。但并不是以2018年9月24日作为截止时间！

五、UDI申请流程
第一步：申请和设计UDI
向签发机构申请产品编码（DI）
编制UDI (由DI+PI组成，DI向签发机构申请，PI厂商按照编码规则自行编制)
UDI 运行（将UDI加印在医疗器械上）

第二步：申报和维护UDI
收集GUDID 需要的信息（获取邓白氏码、获取GMDN code）
申请GUDID账号
数据提交GUDID

六、我们的服务

UDI项目辅导        
1.帮助企业进行项目规划
2.向签发机构申请DI
3.帮助企业编制UDI，并写入程序文件
4.帮助企业建立贴标的标准操作流程
5.收集相关数据，为UGDID申请做准备

UGDID申报       
1.作为企业的UDI法规事务联络人
2.UGDID账号申请
3.UGDID数据提交
4.UGDID数据更新与维护